Het verhaal speelt zich af in het begin van de jaren zestig op het hoogtepunt van de Koude Oorlog. De jarenlange vijanden CIA-agent Napoleon Solo (Cavill) en KGB-agent Illya Kuryakin (Hammer) worden gedwongen samen de strijd aan te binden met een mysterieuze, internationale misdaadorganisatie die door middel van kernwapens en technologie het wankele machtsevenwicht dreigt te verstoren. Met behulp van de dochter van een verdwenen Duitse wetenschapper probeert het duo te infiltreren in de misdaadorganisatie. Een race tegen de klok om de wereld te behoeden voor een ramp.